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骨質疏鬆藥怎樣聰明用?

2014/6/30 黃惠鈴

75歲的王陳玉鑾騎摩托車受傷,就醫後發現已經有嚴重的骨質疏鬆,醫生建議要持續吃藥。

去年因為牙痛拔牙,傷口卻一直好不了,並且化膿、疼痛不已。回頭找拔牙的醫師,醫生也不知原因,介紹她去大醫院求診。

第二個牙醫師幫她磨牙齦骨,想讓傷口癒合,不但於事無補,反而更糟,一痛好幾個月,「痛到要死,攏麥壞去,」王陳老太太摀著嘴巴回憶。

直到後來因為兒子看到相關報導,覺得跟媽媽的症狀很像,帶媽媽另外求醫。醫生照X光發現,她的右下顎骨有壞死情形,醫生幫她開刀取出腐骨,傷口才漸漸好轉。

另個也是70幾歲,因多發性骨髓瘤已用骨質疏鬆藥7個月的老阿嬤,就沒有那麼幸運。她在拔左下第一大臼齒後,傷口一直沒有好,也有疼痛、化膿的情形,更在缺牙區產生廔管—感染化膿的區域從口腔內延伸到口腔外的皮膚,形成一個針孔般的洞。

老阿嬤已經為了治療這個傷口開了3次刀,每次開完後好個一、兩個月,接下來就化膿。躺在醫院的診療椅上,老阿嬤哽咽地跟醫生說:「我已經這麼老了,我想要放棄。」為她治療的醫生也不捨。因為阿嬤的傷口想要癒合看來還遙遙無期。

根據2005年衛生署調查, 65歲以上罹患骨質疏鬆的人口約49萬人,平均每5個老人就有1人骨質疏鬆。

預防或治療骨質疏鬆的藥物有好幾類,其中,雙磷酸鹽藥物是主流用藥,分針劑注射和口服兩種方式。

這類藥物除了經常用在停經後婦女預防或治療骨質疏鬆,也是男性主要治療骨質疏鬆的用藥;對預防和治療因為類固醇用藥引起的骨質疏鬆症,雙磷酸鹽藥物也是建議用藥;另外,癌症病人發生骨轉移時,也會用到較強劑量、注射型的雙磷酸鹽藥物。

雙磷酸鹽藥物的商品名包括:福善美(Fosamax)、安妥良(Actonel)、卓骨祂(Zometa)、雷狄亞(Aredia)、骨維壯(Bonviva)、骨力強(Aclasta)等。

雙磷酸鹽藥物中,最早上市的藥已至少十幾年,全球使用者眾多,但醫界已陸續發現一些副作用如顎骨壞死、心律不整、食道癌及不尋常骨折,以致爭議不斷。

仿單要加註顎骨壞死的報告

病人牙齦、顎部疼痛、軟組織腫脹、發炎、牙齦傷口無法癒合、牙齒鬆動等症狀。發生顎骨壞死的病人,很多事先曾拔牙,但也有些人毫無理由(沒有拔牙、沒有手術、沒有外傷)就發生。許多國際學會針對這個議題辦研討會,累積的研究報告也達數百篇,被點名的藥包括卓骨祂(Zometa)、雷狄亞(Aredia)、福善美(Fosamax)、安妥良(Actonel)等。

眾多醫師同意,顎骨壞死的例子不常見,跟注射型藥物有關的發生率約千分之一~萬分之一,跟口服藥物有關的發生率約萬分之一~十萬分之一。以注射藥物的癌症病人為主,口服藥物的病例較少。

2008年初,一篇發表在美國牙科醫學會雜誌的文章指出,口服型雙磷酸鹽藥物反而可減少骨質疏鬆病人顎骨發炎惡化的情形,相反地,注射型的藥物會讓病人發生顎骨壞死的風險增加4倍。

美國食品藥物管理局(FDA)、台灣衛生署等中外衛生單位,這幾年來都已要求藥廠在藥品仿單上加註,有發生顎骨壞死的報告。日本的醫生處方這類藥物時,一定要給病人一份說明同意書,規定醫生要告訴病人有顎骨壞死的風險,並且病人簽同意書後才可用藥。

目前全美已有很多律師架設網站,並設計問題讓吃雙磷酸鹽藥物的民眾對照勾選,鼓勵民眾跟律師聯繫,必要時跟藥廠對簿公堂。加拿大也有人提出控訴。

台灣目前沒有這類訴訟,但已有乳癌病人因為注射卓骨祂發生齒槽骨壞死,並請領殘障手冊,經衛生署審議通過,這個達中度障礙的病人申請藥害救濟成功,領到130萬元救濟金。這個金額是藥害造成中度障礙級別下,可申請到最高標準的救濟金額。

談到顎骨壞死的議題,台大口腔顎面外科醫師李正喆語氣急切。這兩年來,他已經治療近70個病人。大部份病人的治療效果都不好,傳統用來治療骨髓炎的方法,包括開刀、抗生素治療、高壓氧治療等,治療此類骨壞死都沒什麼立即明顯的效果。

「這個病其實就是長期抗戰,」李正喆說,有些病人停藥一陣子後,慢慢病情會有改善。但也有些病人即使停藥,骨頭被破壞的範圍還是愈來愈大,甚至斷掉,需要把整段顎骨截斷,病人因此得以鈦金屬重建骨板重建下顎骨,同時還要取病人的一段小腿骨,貼在骨板裡面。

目前研究認為,對注射雙磷酸鹽藥物有關的顎骨壞死病人來說,短期停藥沒效,長期停藥也許有效。但這類病人多是癌症病人,幾乎不能停藥,情況棘手。

至於口服雙磷酸鹽藥物,停藥6~12個月,有六成的人骨壞死的病情可能慢慢改善,有四成的人即使沒開刀,也可能自動痊癒。不過,李正?的經驗,大概只有兩、三成的病人可能自動癒合。

對還沒發生顎骨壞死的病人,即使停藥,也不見得馬上遠離風險。雙磷酸鹽藥物在骨內沈積的時間很長,至少經過10年,在體內的濃度才降為原來用藥的一半。

加上病人本身有骨質疏鬆的問題,傷口比正常人更難癒合,兩個困境相乘下,「造成這個疾病的治療很棘手!」李正喆指出。

相較於牙科醫師的急切,治療骨質疏鬆病人的醫師倒顯得鎮定。

高雄長庚醫院一般內科主任,也是剛上任的中華民國骨質疏鬆症學會理事長陳榮福,援引美國骨骼跟礦物研究學會(ASBMR)在2007年的共同聲明說,發生顎骨壞死的機率很低,目前沒有證據指出,做任何牙齒的治療前,停掉雙磷酸鹽藥物,可減少顎骨壞死的風險,「大家現在有點over-reaction(過度反應),」他說。

他可以接受在用雙磷酸鹽藥物的族群中,如癌症病人、老年人、糖尿病人等有顎骨壞死現象產生的說法。至於是不是藥物本身直接造成,恐怕在學界上還有很多爭議,他持保留態度。

他更指出,骨質疏鬆本來就是牙周病的高危險群,有牙周病的人反倒應該去檢查有沒有骨質疏鬆。

心律不整還不確定

去年《內科醫學年鑑(Archives of Internal Medicines)》一篇研究指出,和沒吃過福善美的女性相比,曾吃過福善美的女性,發生心房纖維顫動這種心律不整的風險可增加86%。

許多情況下,心房纖維顫動沒有症狀,並不嚴重,但它會造成血栓,以致某些情況下會導致中風。

這篇研究報告吸引國際許多媒體注意,因為它的發現比以往同類型的研究所發現的風險都高。不過,這個研究的主持人蘇珊‧賀伯(Dr. Susan Heckbert)在回答國外媒體的訪問中指出,對任何個別病人來說,必須審慎權衡任何用藥的利弊得失。

她並認為,對大多數屬於骨折高風險的女性來說,福善美降低骨折的好處,將大於心房纖維顫動的害處。

但她提醒,對已有心臟病、或糖尿病等問題,因此較易有心房纖維顫動風險的女性,或許應該和醫生討論換藥與否。

之前已有兩篇發表在重要期刊的研究,一篇指向用藥會稍微增加心房纖維顫動的風險,另一篇指向不會增加風險。

綜合來說,目前醫界認為,使用雙磷酸鹽藥物和嚴重或不嚴重的心律不整之間,沒有明顯關聯。增加劑量或用藥時間,也和增加心房纖維顫動的風險無關。不過,FDA也很關心文獻和流行病學研究結果眾說紛紜的情形,所以正評估另外進行流行病學調查的可行性,並持續監測藥物上市後,曾用藥的病人發生心房纖維顫動的報告。

和食道炎有關,但食道癌不確定

2008年底,FDA的官員懷索斯基(Diane Wysowski)投書《新英格蘭醫學期刊》,指出從1995年10月福善美上市到2008年5月間,有23個服用這個藥的病人可能和用藥有關,得食道癌的病例報告,其中8人已去世。

這些病人中,有1人用藥前已有巴瑞特氏食道症(通常被視為食道癌的前驅病灶)。懷索斯基在這篇報告中大聲疾呼,醫生要避免開口服雙磷酸鹽類藥物給有巴瑞特氏食道症的病人。同時指出,未來研究應把口服雙磷酸鹽藥物視為引發食道癌的危險因子。

不過,在美國國家廣播公司的訪問中,懷索斯基也承認,仍不確定福善美和其他口服雙磷酸鹽藥物是否和造成食道癌有關,但用口服雙磷酸鹽藥物已發現和食道發炎有關,「這樣的情形主要發生在不照指示用藥的病人身上,」她說。

另外,在歐洲和日本,已經有數十個類似的病例報告,其中6人已死亡。大部份的這些病人至少用藥兩年。

對於懷索斯基的報告,一些專家認為,這樣的病例太少,可能不足以確認兩者的關聯。美國默克藥廠也立即否認福善美和食道癌可能有關的訊息,並指出從默克自己進行的臨床試驗到上市後的報告,都沒有顯示兩者之間有任何關連。

幾個月後,兩篇發表在《新英格蘭醫學期刊》的研究也指出,服用雙磷酸鹽藥物的人,不會增加得食道癌的風險。

極少數病例不尋常骨折

另外也有極少數病例報告指出,使用雙磷酸鹽類藥物引起股骨(大腿骨)非典型骨折的例子。其中,口服藥物的病人大多用藥5年以上,在很輕微或沒什麼外傷的情況下發生骨折,有的病人甚至是先經歷幾星期或幾個月無法解釋的疼痛,然後某一天在走路或站立時,他們的大腿骨突然折斷。

在副作用爭議不斷的情況下,怎麼用藥,自然是焦點。

2006年一篇發表在美國醫學會期刊(JAMA)的研究指出,一部份有骨質疏鬆症的婦女,可以在服用雙磷酸鹽類藥物5年後停藥,而不會增加骨折的風險。

中華民國骨質疏鬆症學會前任理事長宋永魁也建議,在預防骨折、治療骨質疏鬆上,福善美是安全有效的藥,可儘量服藥在5年內,但假如口腔衛生不好或有癌症,比較容易發生顎骨壞死危險因子的人,可以選用其他藥物。

陳榮福主任則指出,目前對骨鬆藥物大型的研究,最好的證據都是5年,但針對福善美的國際研究認為,對於高風險的人(已經有骨折者;年紀大且骨密度T值又低於-2.5),其實不應該停。

至於進入更年期後,但骨質密度沒那麼糟糕的人,可以跟醫師討論,考慮停藥。停藥後,每1~2年要追蹤骨密度。假如停藥後,骨密度快速地下滑,恐怕還是得恢復用藥。

除了審慎用藥外,宋永魁和陳榮福都叮嚀,不可忽略飲食、運動、曬太陽的重要。「所有的藥物治療都是建立在有足夠的維他命D和鈣的補充下,就像女人的粉底,是基本盤,」陳榮福解釋,並建議健康的婦女,從食物中獲取這些維生素。

台大醫院骨科醫師楊榮森另提醒,最好在同一家醫院持續作骨密度檢查,如果頻換醫院,會因為每次測量機器不同,各有誤差,因此不能精確評估骨密度的變化。

過與不及的兩難

一群美國芝加哥和邁阿密的腫瘤科醫師,去年底聯合在權威的《刺胳針》雜誌寫了一篇文章,指出FDA核准上市的藥,有一半以上嚴重的副作用,要超過7年後才被發現。

世上沒有一種藥是完美的。受訪時,多位醫師都擔憂,民眾會因為不確定的負面消息,因噎廢食,捨棄治療,因而發生骨折,危及生命。

但怎麼小心用藥,考驗醫界的智慧,同時也需要民眾一起合作。

「醫師要教育,病人也要教育,」李正喆醫師認為,可惜的是,讓醫生有這方面認知的這塊,慢慢有成,但對病人的教育,「這一塊是空白的!」他相當憂心。

▲怎樣聰明自保?

中華民國骨質疏鬆症學會前任理事長宋永魁叮嚀,雖然顎骨壞死發生機率很低,但病人要好好保持口腔衛生,因為可能是因口腔內慢性發炎造成骨壞死。

而台大李正喆醫師另指出,大部份顎骨壞死的病例,都是發生在服藥期間。2007年《口腔顎面外科雜誌》一篇研究建議,正在口服雙磷酸鹽藥物的人,如果用藥時間少於3年,建議照正常人一樣,該拔的牙就拔,因為大部份發生顎骨壞死的病人服藥超過3年。

但如果服藥少於3年,卻同時在吃類固醇,建議拔牙前,如果健康狀況許可,至少停藥3個月。拔牙後等拔牙傷口的骨頭初步癒合後,再恢復口服藥物。

如果口服雙磷酸鹽藥物超過3年,不論有沒有另外服用類固醇或糖尿病,只要跟處方藥物的醫師討論,當健康狀況允許,統統建議先停藥3個月再來拔牙。拔牙後,等骨頭初步癒合,再恢復用藥。

至於使用注射型雙磷酸鹽藥物的病人,需先預防照會牙科醫師。李正?建議,最好用藥前2~3星期,先找牙醫師作口腔檢查,無法保留的牙齒應先拔除,讓傷口有足夠的時間癒合再開始用藥。並教導病人在使用雙磷酸鹽藥物期間,一定要保持好口腔衛生,避免產生顎骨感染的機會。

三總血液腫瘤科主任趙祖怡也提醒,癌症病人注射雙磷酸鹽藥物前要先處理治療牙齒問題。一旦開始打針後,如果要拔牙,一定要告訴牙醫師,自己正在用這類藥物。通常牙科醫師會建議停藥半年,但需知會治療癌症的醫師評估骨轉移的嚴重度,權衡輕重後再決定是否停藥。

另外,注射卓骨祂(Zometa)的癌症病人,每次回診都要測腎功能,如果腎功能惡化,就要降低用藥的劑量或停藥再觀察腎功能變化。

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