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Vaccins anti-covid: une équation à plusieurs inconnues

logo de Le Soir Le Soir 29-04-20 Le Soir

Le monde est uni dans la recherche de thérapeutiques et de vaccins pour faire face au coronavirus SARS-CoV2 apparu à la fin de l’année 19 en Chine. Signe de cette transversalité sans précédent, l’ONU a lancé vendredi dernier une initiative mondiale historique pour accélérer la production de vaccins, traitements et tests contre le nouveau coronavirus et en assurer un accès équitable.

Les chercheurs et les entreprises de biotechnologie se sont lancés dans la course dès la révélation du génome du virus par des scientifiques chinois, en janvier. Même s’il est nouveau, le coronavirus est proche d’autres virus pouvant entraîner une détresse respiratoire, comme ses cousins le SARS-CoV1 ou le MERS. Certains de ses mécanismes sont donc connus, en particulier cette protéine en forme de spicule à sa surface qui lui permet de s’accrocher aux récepteurs des cellules. Il ne faut donc plus identifier le pathogène ni les antigènes. Pour autant, on ignore encore énormément de choses et la contre-offensive thérapeutique évolue au fil des connaissances acquises.

Si l’urgence raccourcit au maximum les délais de son élaboration, le vaccin tant attendu ne devrait pas survenir avant un an au moins. « Le cahier des charges est ambitieux », ramasse Philippe Sansonetti, titulaire de la chaire Microbiologie et maladies infectieuses au Collège de France et professeur émérite de l’Institut Pasteur. « À court terme, il faudrait pouvoir réduire les formes graves de la maladie avec des solutions thérapeutiques qui vont limiter la circulation du virus et faire baisser la charge virale. Il ne faut donc pas tout mettre sur le dos du vaccin. » Ou des vaccins, puisqu’ils seront vraisemblablement plusieurs à coexister sur le marché. Décryptage des quatre procédés les plus prometteurs qui sont déjà en cours d’essais cliniques ou d’étude.

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Virus inactivé – atténué

Grippe saisonnière, encéphalite, fièvre jaune, hépatite A et B, oreillons, polio, rougeole, rubéole, varicelle… : la liste des maladies contre lesquelles sont utilisés des vaccins à virus vivants inactivés ou atténués est longue. Et pour cause, le procédé est utilisé depuis plus d’un demi-siècle et est a fortiori le plus maîtrisé. Le fait d’utiliser le pouvoir pathogène du virus le rend en revanche contre-indiqué chez la femme enceinte et les immunodéprimés.

Pour obtenir un vaccin à virus atténué ou inactivé, on utilise l’agent infectieux dont on diminue ou supprime le pouvoir pathogène pour le rendre moins virulent au moyen de processus physiques ou chimiques ou de cultures cellulaires.

« La stratégie est connue depuis les années 50 et est relativement maîtrisée », amorce le Dr Bruno Pitard, directeur de recherche au CNRS et co-fondateur de l’entreprise de biotechnologie IN-CELL-ART. « Dans ce cas du Covid-19, on va utiliser le virus qu’on va faire pousser à grande échelle dans usine, ce qui nécessitera l’implication de spécialistes. Le virus sera ensuite inactivé puis inoculé au patient ».

L’inconvénient, poursuit Bruno Pitard, « c’est que si le virus est inactivé à 99,99 %, le 0,01 % de virus non inactivé peut poser problème dans le cas d’une production à grande échelle de milliards de doses. C’est un risque à prendre en compte ».

C’est cette voie qu’ont choisie deux laboratoires chinois (Sinovac Biotech, qui a établi l’efficacité du vaccin sur des macaques, et l’Institut de produits biologiques de Pékin et l’Institut de virologie de Wuhan), dont les essais cliniques sur des êtres humains ont commencé début avril.

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Protéine virale S

Pour obtenir le vaccin, on va cette fois utiliser l’une des trois protéines ancrées dans l’enveloppe virale, la protéine S (pour « spike », en anglais, ou spicule, en français), pour déclencher la réponse immunitaire. La protéine S, ce sont ces petites pointes si caractéristiques du coronavirus qui s’assemblent à la surface des virions pour permettre l’entrée du virus dans sa cellule-cible.

La stratégie développée est la même que celle utilisée contre l’hépatite B ou le papillomavirus : on isole cette protéine S et on la reproduit à grande échelle pour ensuite l’injecter dans l’organisme, lequel va alors produire les anticorps nécessaires pour combattre ces molécules étrangères.

Ce qui complique un peu les choses, c’est que la culture de protéines à grande échelle est fort coûteuse. Il faut donc l’associer à un adjuvant qui va jouer le rôle de facilitateur. C’est sur cette combinaison que travaillent actuellement en partenariat les laboratoires Sanofi et GSK.

« Les molécules chimiques vont provoquer une légère inflammation – ce qui peut être douloureux – pour obtenir une réponse du système immunitaire », formule Bruno Pitard. « Le risque quand on fermente la protéine S », poursuit le directeur de recherche au CNRS, « c’est que la conformation ne soit pas bonne ».

« Imaginons que la protéine S soit une Renault Espace que vous fermentez à grande échelle. Et qu’après purification, vous vous retrouviez avec une Clio contre laquelle l’organisme va fabriquer des anticorps. Mais quand le système immunitaire va croiser le vrai virus, soit la Renault Espace, il n’est pas certain qu’il le reconnaisse. Il est donc capital de bien travailler la conformation de protéine. »

L’autre question qui se pose, c’est le choix de l’adjuvant, soit le composant associé à la protéine et destiné à amplifier la réponse immunitaire à antigène car ils sont peu nombreux sur le marché. Le plus utilisé et le plus connu du grand public, c’est le sel d’aluminium. C’est aussi celui qui suscite le plus de craintes liées à l’apparition d’effets secondaires. Mais on peut également citer le phosphate de calcium, l’émulsion huile-dans-eau ou encore les liposomes. « On commence à les connaître, on les maîtrise », assure Arnaud Marchant, directeur de l’Institut d’immunologie médicale de l’ULB.

Ce qui est moins enthousiasmant, poursuit-il, « c’est que ça induit une immunité moins puissante, raison pour laquelle cette approche a longtemps été considérée comme peu efficace chez personnes âgées dont l’organisme fournira une réponse moins efficace ». Le choix de cet adjuvant sera donc crucial car l’efficacité du vaccin en dépend : « S’il est puissant, on sait qu’on devra mettre moins d’antigène dans chaque dose. » Ce qui a évidemment son importance quand on produit un vaccin destiné à terrasser une pandémie.

« On voit progressivement apparaître de meilleurs adjuvants, mais ça demande énormément de recherche. Plus on vaccine les gens, plus on acquiert de l’expérience sur ce sujet. » Plus puissants, mais aussi plus risqués… « Chaque fois qu’on monte en efficacité, qu’on prend un adjuvant plus costaud, on a plus de risques d’effets secondaires : fatigue, myalgie, céphalées… », met en garde Arnaud Marchant.

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Vecteur viral

« Ici, c’est l’organisme qui va produire lui-même la fameuse protéine S du SARS-CoV2 », entame Bruno Pitard. « Pour cela, il faut un vecteur, parce que cette séquence d’acide nucléique qui code la protéine S ne peut pas rentrer toute seule dans les cellules. » Ce vecteur, ce sera un autre virus atténué (comme la rougeole) ou inoffensif (comme l’adénovirus du rhume).

Une vingtaine d’acteurs, dont les plus avancés dans les phases cliniques sont l’Institut Pasteur (en partenariat avec l’entreprise Themis et l’Université de Pittsburgh), l’Institut technologique de Pékin (avec la firme chinoise CanSino Biological) ou encore l’Université d’Oxford travaillent sur ces vaccins à vecteur viral. La technologie repose sur le génie génétique : on entrelace le virus avec le code génétique du coronavirus.

Il faut noter que ces vecteurs viraux sont affaiblis ou inoffensifs et ne peuvent donc pas provoquer de maladie. Ce type de vaccin a été développé avec succès pour Ebola, par la firme Jonhson&Johnson, également engagée dans la course ici (en phase préclinique). Ce mode d’action est également utilisé dans les thérapies géniques.

Avantage : la réponse immunitaire est forte. Mais revers de la médaille, explique Bruno Pitard : « Le vecteur viral n’est pas neutre d’un point de vue immunologique, puisqu’il va également induire une réponse contre lui-même et peut dès lors affaiblir la défense immunitaire visée contre le coronavirus. »

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Acide nucléique

Une autre piste, corollaire de la précédente, c’est d’insérer l’acide nucléique codant la protéine en forme de spicule du virus dans les cellules, qui produiront ensuite des copies de ces spicules. Concrètement, selon les techniques utilisées, un fragment d’ADN (ou un brin d’ARN messager chargé de faire le lien entre l’ADN et les protéines) est acheminé directement à l’intérieur de la cellule par un procédé chimique (il va être encapsulé dans des nanoparticules lipidiques) ou physique (déstabilisation des membranes cellulaires par des impulsions électriques, dite « électroporation »). L’ADN va alors être transcrit sous forme d’ARN dit messager, copie transitoire de l’ADN (ou plan d’assemblage) des protéines S qui seront ensuite relâchées dans l’organisme. Face à ces spicules qu’il détecte comme des antigènes, le système immunitaire va produire des anticorps qui pourront être réactivés en cas d’infection.

Cette technologie prometteuse qui transforme les cellules en usines de production est aussi la plus expérimentale : elle a, à ce jour, prouvé son efficacité sur l’homme, mais pas encore en phase III pour la commercialisation d’un vaccin. Une vingtaine d’équipes y travaillent actuellement, dont les plus avancées dans les phases d’essais cliniques sont la firme allemande BioNTech (en collaboration avec Pfizer) et les américaines Inovio Pharmaceuticals (en association avec un fabricant chinois) et Moderna (soutenue par le NIAID, l’Institut américain des allergies et des maladies infectieuses). La biotech allemande Curevac est aussi lancée dans la course, avec des essais cliniques prévus cet été.

L’avantage de ces méthodes réside dans la fabrication des antigènes par l’organisme lui-même, poursuit Bruno Pitard : « Puisque les spicules sont produits par l’individu, la conformation sera bonne. » Autre avantage majeur, pointe pour sa part son confrère de l’ULB Arnaud Marchant, « ces vaccins basés sur l’ADN ou l’ARN messager des protéines virales induisent non seulement des anticorps, mais aussi des lymphocytes T (LTC8, dits tueurs) dont on a des raisons de penser qu’ils sont redoutables contre ce virus ».

Mais il y a deux écueils : d’une part, la méthode de l’électroporation nécessite tout un dispositif médical (machines, courant, batteries…) qui rend le dispositif difficilement transposable à grande échelle et d’autre part, ces techniques restent expérimentales puisqu’elles ont été testées sur l’homme uniquement dans le cadre d’essais cliniques mais ne font pas parties de vaccins commercialisés.

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